Manuel de Pedrolo i Molina neix a l'Aranyó (la Segarra), l'1 d'abril de 1918, en una família de propietaris rurals procedents de Cervera que s'havia traslladat a l'Aranyó per dificultats econòmiques en la gestió de les seves terres. Passa la infantesa a Tàrrega, on el seu pare era el president d'Acció Catalana, i estudia el batxillerat a l'escola dels escolapis. Des de petit es converteix en un gran devorador de llibres, sobretot els de la biblioteca del seu pare, on troba molta literatura espanyola amb obres de Pío Baroja i Valle Inclán.

El 1935, es trasllada a Barcelona, i ingressa a l'Institut Balmes amb l'objectiu d'acabar el batxillerat. La seva intenció és fer la carrera de metge, però amb l'esclat de la Guerra Civil espanyola, s'afilia a la CNT i treballa de mestre a la població de Fígols de les Mines. Però no pot defugir la guerra: pertany a la branca d'artilleria de l'Exèrcit Popular i va als fronts de Falset, Figueres i Barcelona, ciutat on finalment es queda. Però el tornen a mobilitzar, aquesta vegada amb destinació a Valladolid, on escriu la seva primera novel·la, inèdita i qualificada per ell mateix "de molt dolenta". Des del primer moment escriu en català, llengua que manté en tota la seva prolífica obra, a pesar de la censura que pateix i les dificultats per a publicar que té en els primers anys. De tota manera, aconsegueix, gràcies a la seva constància i capacitat de creació, de ser el narrador més llegit de la postguerra, a pesar que aquest reconeixement popular no coincideix immediatament amb el dels cercles literaris i molt menys dels universitaris.

Un cop llicenciat del servei militar de postguerra a Valladolid, pot tornar a Catalunya, primer a Tàrrega i, finalment, de nou a Barcelona. Entre altres feines, treballa a una agència d'assegurances i també a una agència de publicitat, a més de fer d'investigador privat, ocupació que sovint s'ha relacionat, i que ell desmenteix, amb algunes de les seves novel·les policíaques, atès que s'havia dedicat només a fer informes sense cap importància, segons les seves paraules.

El 1946, ja casat i establert definitivament a Barcelona, Manuel de Pedrolo comença a escriure amb regularitat. Canvia novament de feina, fa d'assessor literari, traductor, corrector de textos i altres feines editorials. Malgrat tot, continua vivint aïllat dels cercles literaris catalans de la postguerra. L'any 1949 publica el seu primer llibre: Ésser en el món, un poemari editat per Torrell de Reus que passa completament desapercebut. El fet de col·laborar a la revista Ariel li permet entrar en contacte amb altres escriptors. El 1953 publica el recull de contes: El premi literari i més coses. Amb la novel·la Estrictament personal guanya el premi Joanot Martorell 1954, el mateix any que comença un intens període com a dramaturg i que tanca voluntàriament, després d'una fecunda producció, a finals de la dècada dels anys setanta.

Es pot ben dir que durant més de quaranta anys Manuel de Pedrolo no para mai d'escriure i de publicar. Escriu tots els gèneres: poesia, teatre, novel·la, assaig... La seva bibliografia de creació arriba a superar el centenar de títols. Però on el seu treball sobresurt, en qualitat i en quantitat, és en la novel·la, amb l'explotació dels temes propis del novel·lista: la solitud, la incomunicació, la vida sense sentit... Els recursos que utilitza són sempre variats, així com les tècniques: psicologia, simbolisme, policíaca... Per circumstàncies editorials i de difusió audiovisual i per la seva incorporació com a lectura a l'ensenyament, la seva obra més llegida, i també la més venuda, ha estat, i ho continua sent, Mecanoscrit del segon origen.

La seva obra és equidistant als dos corrents que van marcar la narrativa mundial de la postguerra: el conductisme i l'existencialisme. L'element transcendent, de vegades, l'empeny cap al simbolisme, com és ara a Totes les bèsties de càrrega, considerada una de les millors novel·les del corpus pedrolià, on narra l'opressió d'un poble aclaparat per una burocràcia inhumana i absurda en contrast amb una voluntat de supervivència. En d'altres ocasions, el testimoniatge li exigeix un fresc fenomènic com, per exemple, es pot evidenciar a Si són roses floriran.

A pesar de la seva prolífica creació, el ritme de publicacions no sempre respon a la seva oferta, sobretot perquè, a causa de la censura, moltes de les seves novel·les no poden ser publicades en el mateix moment que les escriu. Així, per exemple, una novel·la escrita l'any 1952, Cendra per Martina, no es publica fins al 1967.

A partir de 1963, comença un cicle ambiciós pel seu plantejament. Es tracta de la sèrie inacabada Temps Obert, de la qual escriu onze novel·les, amb un mateix personatge de protagonista, Daniel Bastida, un símbol de les possibilitats infinites de realització que té cada persona i que un fet fortuït pot despertar. El cicle dona fins a nou possibilitats diferents, a partir que un fet conflictiu —un bombardeig— modifica una mateixa situació original, que Pedrolo desenvolupa en les novel·les Un camí amb Eva, Se'n va un estrany, Falgueres informa, Situació analítica, Des d'uns ulls de dona, Unes mans plenes de sol, L'ordenació dels maons, No en tenim prou amb la primavera i Pols noves de runes velles, que conformen el 'primer llibre'. El 'segon llibre' incomplet, parteix de la novel·la Un camí amb Eva i de la segona situació conflictiva que es bifurca en dues novel·les: Cartes a Jones Street i "Conjectures", de Daniel Bastida.

Atret per la novel·la de gènere policíac, tot i que no s'hi dedica especialment com a autor, acaba dirigint la col·lecció «La Cua de Palla», d'Edicions 62, una col·lecció que reuneix els mestres del gènere com Hammett, Chandler o Simenon i que compta amb traductors com Joan Oliver o Maria Aurèlia Capmany. És un impulsor del gènere en català amb la intenció i la confiança que aquesta branca editorial faria guanyar lectors en català.

També el conte és destacable en la producció de Manuel de Pedrolo, tot i que no tan extens com la novel·la. Col·labora com a articulista en nombroses publicacions de l'època i tradueix al català molts dels autors anglosaxons de més prestigi com William Faulkner, John Dos Passos o Henry Miller.

Manuel de Pedrolo té una gran influència sobre determinats sectors de la societat dels setanta i vuitanta, no solament com a escriptor sinó també com a personatge públic, per la seva exemplar i insubornable actitud cívica i crítica a la vegada amb el desenvolupament polític dels partits catalans. Sempre es declara independentista i recull aquesta idea en nombrosos dels seus articles. La seva integritat moral i el seu catalanisme mai no es contradiuen.

La seva immensa feina com a escriptor es veu recompensada en diferents ocasions amb premis literaris com el Víctor Català, el Sant Jordi o el Prudenci Bertrana. El 1979 és guardonat amb el Premi d'Honor de les Lletres Catalanes. És també soci de l'Associació d'Escriptors en Llengua Catalana, que durant sis anys, del 1984 al 1989, convoca el premi Mecanoscrit adreçat a escriptors joves.

El 26 de juny de 1990, a causa d'un càncer, Manuel de Pedrolo mor a la ciutat de Barcelona.

El 2018 es promou la celebració de l'Any Pedrolo, que commemora el centenari del seu naixement.